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冬季疫情防控如何“防”?/锁定"毒源":基因组病原检测

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 导读:经过一整年严格的新冠疫情防控,时间再次带着我们进入严冬,中国全国多个城市又出现了小范围疫情。与去年此时不同的是,中国已经掌握了更多的防控信息和技术,也有了一套较为成熟的应对方案,能够短时间内完成流调排查,为数千万市民进行病毒核酸检测。检测技术如何帮助防疫人员们变身“福尔摩斯”?病毒溯源的过程又是什么样的?

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一、冬季疫情防控如何防?这些措施要牢记!

2021年01月9日 新华网 环球网

经过一整年严格的新冠疫情防控,时间再次带着我们进入严冬,中国全国多个城市又出现了小范围疫情。国家卫健委副主任李斌日前在国新办举行的新闻发布会上对今冬疫情防控介绍了研判结论。专家认为,目前全球疫情加速蔓延,我国面临境外输入病例导致本地传播风险增大,冬季将处于疫情零星散发状态,局部地区可能发生聚集性疫情。冬季其他呼吸道传染病进入高发期,疫情防控一刻不能放松。

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多国疫情进入加速传播期:美国日增病例接近30万,伦敦宣布进入应急状态。新冠肺炎疫情仍在考验进入2021年的世界。当地时间7日,美国又一次迎来“严峻的里程碑”——单日新增死亡病例创纪录地突破了4000例。CNN称,在疫情严重的洛杉矶县,每8分钟就有一人死于病毒。欧洲目前有超过2.3亿人生活在实施全面封锁的国家地区。8日,英国单日新增死亡病例创纪录地达1325例,伦敦市长宣布进入“重大事件”应急状态对病床紧缺发出警告。有报告称,到本月19日,该市床位可能缺少约1500张。亚洲的日本首都圈8日起进入紧急状态,媒体聚焦“奥运会前景阴云密布”。中国7日新增本土病例为37例,河北省防疫、检测能力持续受到关注。

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美国日增病例接近30万

美国单日新增死亡病例连续两天创新高,周三为3915例,周四达到4100例。《纽约时报》统计,美国7日新增确诊病例至少28万例。过去一周该国平均日增病例超23.7万例。目前全美住院新冠患者数创纪录达13.24万。美国《芝加哥论坛报》7日报道,2020年12月是全美死亡人数最多的一个月,专家警告称由于假期期间的家庭聚会和旅行,1月可能更加可怕。美国约翰·霍普金斯大学实时数据显示,截至8日24时,美国累计确诊病例21595391例,死亡365448例。“美国失去了对特朗普煽动的暴民及淡化的新冠肺炎疫情控制。”美国圣迭戈斯克里普斯研究所负责人托波尔斯克说。  

加利福尼亚州受到打击尤其严重。美联社7日称,过去两天,那里新冠肺炎死亡病例至少1042例。“病患呼吸困难……像溺水一样。”加州一家医疗中心急诊室医生杰弗里·钱说,希望每个人尽自己一份力,帮助减缓病毒蔓延,“我们不是预防疫情的第一线,我们是最后防线”。

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《华盛顿邮报》报道,洛杉矶县平均每天死亡200人,单日新增死亡数字翻倍。急救人员已被告知,若患者生存几率不符合特定标准,不要将患者送往医院。“我们从来都不希望走到这一步。有选择性地治疗病人是站在每个医生护士对立面的选项,他们不是这么被培训的。”洛杉矶东北部卫理公会医院副院长丹尼尔斯表示。

英国《卫报》7日报道,亚利桑那州目前是美国新冠病毒感染率最高的州。过去一周每119个接受新冠病毒检测人中就有1人呈阳性。共和党籍亚利桑那州州长杜西一直拒绝颁布戴口罩命令,允许企业继续运行、店铺营业。杜西发言人卡拉马金称,尽管病例增长情况“令人心碎”,但这一严峻形势在其他实施“居家令”州也存在。

美国疾控中心(CDC)7日公布一项研究显示,该国59%新冠肺炎病例由无症状感染者传播。《华盛顿邮报》称,这表明,遵守CDC佩戴口罩和保持社交距离指导方针何等重要。

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伦敦救护电话每天8000个

截至7日,欧洲累计新冠肺炎病例2750万例,死亡病例超过60.3万例。“进入2021年,欧洲超2.3亿人生活在实施全面封锁国家。”世卫组织欧洲区域办事处负责人克鲁格说,“2021年带来了新机遇和应对工具,如疫苗,但病毒本身也给人带来新挑战。”在世卫组织欧洲区域办事处负责53个国家中,已有22个国家发现变异新冠病毒。

在变异病毒广泛传播英国,7日新增确诊病例逾5.2万例,死亡病例1162例。8日英国单日新增死亡病例创纪录达1325例,此前最高纪录是2020年4月21日1224例。

当天,伦敦市长萨迪克·汗宣布进入“重大事件”应急状态,表示病毒传播“已失控”。他说,现有7000多人因感染新冠病毒住院,比去年疫情高峰期增加35%。伦敦救护车服务每天接到紧急呼叫多达8000个,通常繁忙一天是5500个。法新社8日援引一份简报数据称,到1月19日,伦敦用于普通和急症患者床位缺少近1500张,最糟糕的情况是4400张。据估计,每30个伦敦人中就有1人感染新冠。此前伦敦曾针对格伦菲尔公寓楼大火及伦敦桥与威斯敏斯特大桥恐袭事件宣布“重大事件”应急状态。

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欧美国家将遏制疫情希望寄托在疫苗接种上,英国《金融时报》8日报道了一个“令政界人士和卫生专家感到震惊”问题:相对较高比例医护人员不愿接种。2020年12月中旬德国发布一项调查显示,半数受访护士和1/4医生不愿接种疫苗。德国某州长表示,该州只有1/3医护人员愿意接种。美国智库凯泽家庭基金会近期公布数据表明,该国29%医疗工作者可能或肯定不会接种疫苗。德国内科重症监护和急诊医学学会秘书长杨森斯询问2000多名医护人员,很多人担心mRNA疫苗带来长期副作用,女性担心影响生育能力。“促进医务工作者接种疫苗非常重要,因为我们在一个充满弱势群体环境中工作。”杨森斯说,“如果人们看到医护人员都无法被说服,这将对社会产生何种影响?”   

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日本首都圈进入“忍耐一个月”

日本东京都、神奈川县、千叶县及埼玉县1月8日至2月7日进入紧急状态,日本共同社形容,为遏制疫情蔓延,首都圈开始“忍耐的一个月”。8日该国连续第4天刷新单日新增病例纪录,达7882例,其中东京2392例。当天日本新增死亡病例78例。“人们抱着对前景不安,开启了新一天。”共同社8日称,在横滨站,通勤状况与往常一样。一名50多岁男性表示,由于部门间协调难通过远程办公,今后将继续通勤,“宣言刚发布,企业还来不及推行在家办公”。

日媒称,东京疫情状况令奥运会前景阴云密布。《读卖新闻》分析说,根据政府描绘路线图,2月下旬日本开始接种疫苗。京都大学教授西浦博估算称,要将东京单日新增病例减至100例以下,至少需两个月时间。即便日本6月底前能顺利获得6000万剂疫苗,对奥运会帮助也很有限。时间正变得越来越不宽裕,原定3月25日从福岛县开始传递圣火。

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“全球多国深陷疫情之际,早前情况相对稳定的中国也有几省市出现病例。”BBC等外媒连持续关注河北省情况。中国国家卫健委8日通报,1月7日0至24时,31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团报告新增确诊病例53例,其中境外输入病例16例,本土病例37例(河北33例,辽宁2例,北京1例,黑龙江1例)。美国CNBC网站说,本周河北实施自疫情在中国境内蔓延来最严格限制措施。目前,石家庄邢台两市人员被要求非必要不出市。

8日下午,河北省召开疫情防控首场新闻发布会。按照安排,石家庄、邢台两市9日前全部完成核酸检测。河北省疾病预防控制中心主任李琦表示,这次疫情是由国外输入病毒引起,具体源头还在排查中。目前发现的阳性病例间存在关联性,都由一起疫情串起来。

随着冬季天气转冷,人们在室内活动的时间明显多于室外,容易造成人群聚集和室内通风不良,也增加了传染病传播风险。冬季疫情防护应该如何“防”?这些措施要牢记!

二、锁定"毒源"利器:基因组时代病原检测技术

2021年01月08日 新浪科技   

主讲嘉宾:王健伟,中国医学科学院-北京协和医学院副院校长

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经过一年严格新冠疫情防控,时间再次带我们进入严冬,全国多城市出现了小范围疫情。与去年不同的是,我们已经掌握了更多防控信息技术,有了一套较为成熟应对方案,包括北京、大连、沈阳等在内,各地均能在发现疫情后短时间内完成流调排查,为数千万市民进行病毒核酸检测。

新型冠状病毒全球大流行是很多人第一次亲身经历重大疫情。自人类文明诞生以来,传染病如影随形和人类相伴。历史上数次爆发重大疫情,瘟疫造成死亡数量堪比战争。传染病不仅危害人类健康,还对政治、经济、社会、军事产生重要影响。从希腊文明陨落到基督教兴起,从阿兹特克帝国衰亡到第一次世界大战终战,都有传染病身影。

尽管随着医学发展,传染病发病率病死率有显著下降,但仍然是人类的重大挑战。比尔盖茨在2015年一次演讲说:“在未来几十年,如果说有什么东西能杀死上千万人,最有可能是一种高度传染性的病毒。”世界卫生组织号召全世界加强对传染病研究,以应对可能出现的暴发流行。严格准确的病原检测技术,正是重要应对手段之一。检测技术如何帮助防疫人员们变身“福尔摩斯”?病毒溯源过程又是什么样?

未雨绸缪的前瞻性研究

2015年开始,世界卫生组织每年列出号召全球优先研究的传染病清单。2018年开始,“X疾病”开始出现在清单中。“X疾病”代表一种未知病原体造成的严重流行病,可是自然发生的,也可是人为故意的,可能在任何时间,由多种来源触发,或许会夺去数百万人生命。“X疾病”代表了未来一种可能——可能是一种未知传染病。

目前已知的病毒有很多。科学家估计,在哺乳动物和鸟类中有100多万种病毒,其中至少有60万种以上可感染人类。但已知可感染人类病毒还不到300种,“尽管大家知道病毒是潜在威胁,但依然无法预测下一种新病毒在何时何地出现,或来自哪一种物种。”加强病原检测鉴定技术及药物疫苗的研究,是应对未来可能出现新发突发传染病挑战一项重要举措,其中病原检测技术首当其冲。

目前病原的检测技术面临众多挑战。一是病原种类非常多。目前可引起传染病的病原包括病毒、细菌、真菌、寄生虫等多种。二是病原体变异非常频繁,可通过突变来逃逸免疫,引起新流行,也可逃避原有疫苗作用。动物来源病原识别比较困难。三是可能存在着多种病原体共感染现象,为病原鉴定带来困难。临床样本中病原含量可能较低,检测也较困难。

近百年来,随着微生物学发展,病原体检测已建立多种方法。以病毒检测为例,可检测分离的整体病毒颗粒,也可对其抗原成份检测,还可检测病毒感染人体产生的抗体,对病毒感染诊断。随着分子生物学技术兴起,核酸检测成为代表性技术方法。这些技术用途较广,但还存在一些不足。比如病毒颗粒分离培养方法,技术难度比较大、比较耗时,检出率低,难以普及。抗原抗体检测方法容易受干扰,抗体检测存在窗口期问题,抗原检测存在灵敏度问题。

核酸检测是目前应用比广,最具代表性的是PCR方法。通过对一个病毒基因片段进行上亿次扩增,使痕量病毒核酸得以检测,在临床上得到较多应用。但PCR方法受制于对病毒序列依赖,必须先要知道病毒基因序列才能设计出PCR检测方法。

“一锤定音”:宏基因组测序技术

近年来,高通量宏基因组测序技术逐渐得到应用,并发挥重要作用,特别是在病原体诊断中,发挥“一锤定音”作用。宏基因组技术用于病原体检测有很多优势。和PCR序列依赖方法相比,是非序列依赖性,不需要预知任何病原体序列信息就可进行检测。病原体检测灵敏度较高。检测通量高,可同时检测上万种病原微生物物种,也可发现可能的共感染。检测效能高,通过一次测序就可拼接出病原体基因组序列,不需重复实验。解析深度深,可同时分析病原体变异和耐药情况。获取的信息全,除获取病原序列外,还可同时获取宿主基因组和转录组信息,为预警临床诊疗提供基础。

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宏基因组病原体检测技术在近十几年来,在新病原发现中发挥了重要作用。首先是新冠病毒的发现确症。2019年12月,武汉出现不明原因肺炎。由于偶然机会,我们的合作伙伴对来自武汉一例不明原因肺炎肺泡灌洗液样本进行深入测序,对数据分析后发现存在一种新的冠状病毒,并拼接出它的全基因组序列。序列显示,它和既有SARS病毒和MERS病毒(中东呼吸综合症冠状病毒)序列完全不同。这说明存在一种全新冠状病毒,可能和出现的肺炎病例有关系。

接下来做的是确证是不是新的冠状病毒引起肺炎的病例。所以从病人身上收集更多肺泡灌洗液、咽拭子、痰液等样本,把呼吸道样本进行前处理,提取核酸后建立测序文库。对样本上机测序后进行生物信息学分析,首先去除人类基因组污染,把剩余序列和公开数据比对,鉴别里面存在的微生物物种,从而确定病原。

对于新病原鉴定来讲,光靠测序还不够,还需用其他方法鉴定。首先对5例样本检测。看到5个病例呼吸道样本中都可测出一种新的冠状病毒基因。对它进行基因谱系分析,就像画家谱一样,和其他已知的冠状病毒比较,发现这个冠状病毒是一个新病毒。推测它和SRAS病毒相似,也可能使用ACE2作为受体。

在这个基础上,很快分离出病毒,通过电子显微镜可看出,是典型冠状病毒形态,上面有像皇冠一样特征性结构。另外也做了免疫学实验。因为病人感染病毒后会产生抗体,利用这些抗体与分离病毒做免疫荧光可看到阳性信号。结合宏基因组分析、PCR检测、病毒分离、免疫荧光鉴定等,提示是一种新的冠状病毒,引起了不明原因的肺炎。

我们和曹彬教授、黄朝林教授等合作,对早期病例诊断,能够很快报道这些病例的临床特征,也对这些病例来源进行追溯,为疫情预警和诊疗方案制定提供了重要基础。也通过GISAID平台,代表国家最早向全球共享病毒全基因组序列。病原鉴定工作得到世界卫生组织高度评价,谭德赛总干事指出:“中国在创记录时间内识别出病原体,并立即进行分享,为迅速研发诊断工具做出了贡献。”

在这个基础上,我们研发了病毒核酸检测方法向全国推广。2020年1月11日,这一方法在武汉通过国家卫生健康委科教司组织的验证,之后获得了产品证书。另外,针对PCR检测方法对咽拭子检出率不到50%情况,提出结合IgM抗体检测,可大幅提升病毒感染诊断率,也获得两项诊断产品的证书。

准确追踪疫情重要工具

在2020年三四月后全国疫情逐渐于稳定,北京在6月10日前已连续56天没有本地新发新冠肺炎病例。6月11日却突然发现一个病例,引出新一波小范围疫情。这次疫情通过全市筛查和防控措施实施等努力,8月初被成功终止,有力地维护了首都安全。但在疫情应对中,有几个问题需准确回答:疫情是什么时候发生的,从哪儿来的,源头在哪,是怎么传播的等,才能为此后防控提供有效指导。

6月11日病例发现后,通过对患者轨迹追溯,有关部门对他的密切接触者和接触环境样本进行检测。发现了两份来自新发地农贸市场样本新冠病毒核酸检测阳性。在此基础上对新发地进行扩大检测,在538份样本中检测出45份阳性。说明新发地是疫情发生中的重点场所。有关部门在6月13日果断关闭了新发地市场,并在全市采取严格管控措施,病例数量迅速下降,7月初基本上没有新发病例,疫情得到有效控制。

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新发地是北京最大农贸市场,有超过5千以上摊位,每天客流量5万以上,它的疫情备受重视。北京有关部门对新发地员工进行筛查,发现3300多位员工中有169位病毒核酸阳性。

同时,流调结果显示,在关闭市场前,5月底到关闭市场前10多天中,有55万顾客到访过新发地。通过对他们追踪,发现103例是新冠病毒阳性。在此基础上对全市1000万人进行筛查,发现96人阳性。截止7月10日,共发现368名感染者,距6月11日发现病例过去一个月时间。

确定感染路径后就有几个问题需解答。病毒是什么时候进入新发地市场的?将所有病例做了个时间分布。由于新冠病毒感染潜伏期一般在14天,从6月初病例往前推,病毒是在5月底侵入到市场中。不论员工顾客,还是没有接触史感染者,基本上都和新发地有直接或间接关系,新发地是这次疫情唯一来源。

确定了新发地是疫情来源,它的源头又在哪里?北有关部门对新发地内环境样本和从业人员进行检测,检测584个人,其中122人阳性,阳性率达20.9%。市场上其他检测2727人,47人阳性,阳性率只有1.7%。交易大厅引起了高度关注。交易大厅分海鲜区、展柜区、豆制品区和牛羊肉区,其中海鲜区检出率高达50%以上。

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摊位环境样本和人员样本监测结果显示,14个摊位人员和环境样本都是阳性。北京当时没有疫情传入,在这之前也没有发现感染者,病毒极有可能是从新发地环境中来的,这14个摊位被列为重点研究对象。对5月下旬到6月12日前到访14个摊位3200多名顾客进行抗体检测后,发现5位顾客抗体阳性,而这5个人和密切接触者,14天内都没有到访其他中高风险地区,也没有接触来自中高风险地区人员,基本可排除外来感染。

在此基础上,对这些病例到访摊位进行研究,显示S14摊位感染比例最高,7个员工全部感染,且抗体阳性率也最高。从发病时间看,在发病感染者中也是较早的。这个摊位所有人员14天内都没有到访过其他中高风险地区,也没有接触过来中高风险地区人员。据此判断,S14摊位可能就是感染源头。

检测技术体系更快更便宜更智能

锁定S14摊位,可能是环境样本暴露,病毒又是从哪儿来的?结合流行病学和测序技术基因组流行病学,是追踪传染来源一个非常有用的工具。但在环境样本中病毒的含量特别低,样本量又非常大,高通量测序有一定困难。在北京大学谢晓亮教授支持下,清华大学王建教授团队开发了一种基于SHERRY的Minerva技术。这个技术可把文库构建的速度缩短到5个小时内,测序速度更快捷;另外还能建立基因组富集方法,使载量很低样本能得到有效测序。

基于这样技术体系,通过合作,对110份新冠病毒阳性感染者和环境样本进行病毒基因组测序,得到72条高质量全基因组序列,包括56条感染者基因组序列和16条环境样本基因组序列,我们得到了环境样本全序列。对这个序列分析发现,每条序列上都有8个突变位点,有53%序列只有这8个突变,其余序列还有其他突变。说明这些突变是单一来源,从病毒基因组层面证明新发地感染是单一来源。

新发地发生疫情时,吉林和黑龙江也有疫情,比对后发现,来自北京新发地病毒序列和2020年3月前在京流行的毒株、与在黑龙江吉林流行的毒株都不一样,却和在国外特别是欧洲流行的毒株突变位点相同,说明毒株来自于境外。

怎么从境外传进来的?除了S14摊位,市场只有一个摊位也是售三文鱼的,这个摊位没有病例,而S14摊位是自己在市场内切割员工全部感染,S14所卖商品中只有三文鱼是从境外进口的。

为进一步追溯感染来源,对三文鱼进行检测。S14在5月30日曾购入从境外进口的三文鱼,由于这批三文鱼已卖完,很遗憾未能得到鱼的样本。但从一份没有开封鱼体表面,通过测序得到覆盖55%基因组序列。比对发现这个序列和在新发地测得流行毒株序列一致,也有相同基因突变位点。这就提示,尽管因样本原因没有分离到这个病毒,无法证明感染性,但可提示进口冷链食品可能是病毒传播载体,这也是第一次提出这样的发现。

市场内所有三文鱼供应商仓库3000多份三文鱼经检测后,6份结果阳性,其中5份是来自X公司。随后在国内多地区也都发现冷链食品表面检测出新冠病毒核酸,中国疾控中心在青岛冷链食品表面分离出新冠病毒。也从另一个方面提示冷链食品在新冠病毒传播中的重要性。

通过疫情初期和北京小范围疫情看出,基于宏基因组检测技术对病原发现溯源及追踪具有非常重要作用。未来要针对临床和疾控需求,使测序速度更快、成本更低,通过自动化、智能化技术,使它的使用更便捷,而且能适应变异和耐药分析等多样化功能需求,从而实现普及应用,为随时应对可能发生的疫情提供有力支撑。

注:本文根据王建伟教授在未来科学大奖周演讲内容整理,有删改

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(改写编辑:未平)


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